Innholdsfortegnelse for EL FUTURO DEL ALZHEIMER i National Geographic Especiales

Aunque hace algo más de un siglo desde que el psiquiatra alemán Alois Alzheimer describió la enfermedad que luego llevaría su nombre, la mayor parte de lo que sabemos hoy en día acerca de su etiopatogenia (es decir, de su origen y mecanismos) se ha descubierto en los últimos veinticinco años. La enfermedad de Alzheimer (EA), que permaneció la mayor parte del siglo xx en la oscuridad de los textos académicos y los tratados médicos, ha pasado en las últimas décadas a convertirse en un problema de enormes proporciones médicas y sociales. Hoy en día la mayoría de nosotros tiene un familiar más o menos cercano (o conoce a alguien) que padece o ha padecido esta enfermedad y, desde luego, casi todo el mundo al menos ha oído hablar de…

Seguramente muchas personas se habrán preguntado si el alzhéimer es hereditario, es decir, si se transmite de padres a hijos. Desde el punto de vista genético, esta patología se clasifica en dos tipos. Mientras que la inmensa mayoría de los pacientes no tiene antecedentes familiares de la enfermedad, alrededor de un 1% sufre de una variante hereditaria conocida como alzhéimer familiar, que se manifiesta en personas de menos de sesenta-sesenta y cinco años, generalmente alrededor de los cincuenta años. De hecho, una buena parte de lo que la ciencia ha aprendido en las últimas dos o tres décadas acerca de las causas del alzhéimer proviene de los descubrimientos en el ámbito de la genética de la enfermedad. Un fenotipo es cualquier característica o rasgo observable (o medible) de un organismo,…

Una de las principales características del alzhéimer consiste en agregados neurofibrilares que contienen la proteína tau. En condiciones normales, esta proteína estabiliza los microtúbulos axonales, que forman las «autopistas» para el tráfico intracelular de moléculas, nutrientes y organelas. En el alzhéimer, la proteína tau se fosforila de forma anómala, excesiva (decimos que se hiperfosforila), se agrega en filamentos helicoidales apareados (PHF) y pierde su capacidad de mantener los microtúbulos en buen estado. Es importante resaltar que la patología de tau en el cerebro correlaciona de forma mucho más estrecha con la sintomatología clínica de la demencia que la patología de amiloide. Muchos investigadores consideran al péptido amiloide el «gatillo» y a la proteína tau la «bala» en el proceso neurodegenerativo que conduce al alzhéimer: el primero actúa como instigador y…

En los últimos años, la identificación de una treintena de genes que no causan directamente la enfermedad de Alzheimer esporádica pero que afectan al riesgo de desarrollarla ha permitido confirmar la implicación de algunos procesos bioquímicos y celulares en la patofisiología de esta demencia. Así, por ejemplo, al igual que APOE, algunos de estos genes desempeñan un papel en el metabolismo del colesterol y otros lípidos. Otros factores genéticos de riesgo están implicados en la función del sistema inmune. Por ejemplo, se ha asociado una mutación poco frecuente en el gen TREM2 con un incremento del riesgo de alzhéimer. Un grupo diferente de genes parece estar implicado en procesos celulares tales como la endocitosis. Finalmente, existen otros genes cuya función no se conoce en detalle todavía, pero que eventualmente podrán…

El cerebro es un ejemplo paradigmático de un sistema complejo: su funcionalidad surge como una propiedad global de las interacciones a diferentes niveles (moléculas, células, conexiones sinápticas, circuitos o redes). La neurociencia ha tratado de desarrollar numerosos procedimientos de estudio de la arquitectura cerebral, tanto a nivel estructural como funcional. En este sentido, las nuevas técnicas de imagen cerebral (especialmente, la resonancia magnética y la tomografía por emisión de positrones, entre otras) suponen una revolución en el campo de la neurociencia, ya que permiten estudiar in vivo los procesos cognitivos y, por lo tanto, abren una ventana potencialmente ilimitada al estudio de la complejidad cerebral. Estas técnicas mínimamente invasivas permiten observar directamente el funcionamiento del cerebro en tiempo real. Pueden utilizarse para investigar muchos aspectos de la estructura y fisiología…

El objetivo principal de las estrategias de inmunoterapia es la prevención de la formación de agregados del péptido beta-amiloide (1) y de la proteína tau, así como su eliminación del cerebro. Los anticuerpos antiamiloide (2) cruzan la barrera hematoencefálica y se unen al péptido Aβ soluble, en forma oligomérica (4) o agregado en placas seniles (5), ayudan a disolver las placas y la toxicidad neuronal, a la vez que activan a las células de la microglía para fagocitar el péptido Aβ y la proteína tau (7). La disminución mediada por anticuerpos de los niveles de Aβ en la sangre provoca un flujo del péptido desde el cerebro hacia la sangre (8). Por su parte, los anticuerpos antitau en el cerebro (2) se unen a la proteína tau secretada (3 y…

Los estudios longitudinales sobre miles de pacientes con alzhéimer dan como resultado una inmensa cantidad de datos. Las grandes bases de datos son claves para impulsar la investigación y el desarrollo de nuevos tratamientos. Sin embargo, los datos en sí mismos, aunque necesarios, no son suficientes y se deben combinar con métodos de análisis que vayan más allá de las meras correlaciones retrospectivas basadas en datos con diversos fenotipos clínicos. Aunque estas correlaciones empíricas pueden dar lugar a la generación de hipótesis nuevas y útiles, hay que integrarlas en una comprensión profunda de los mecanismos patológicos que nos permita desarrollar nuevos fármacos más eficaces. Es también necesario recoger datos de la mejor calidad posible y también con una finalidad específica. Según muchos investigadores, lo que se ha dado en llamar…

Cuando un día de finales de noviembre de 1901 el doctor Alois Alzheimer llegó a su consulta del Hospital de Fráncfort para examinar a su nueva paciente, Auguste Deter, de cincuenta y un años, estaba sentada en la cama con una expresión de impotencia. Alzheimer le preguntó: —¿Cuál es su nombre? —Auguste, respondió la mujer. —¿Apellido? —Auguste. —¿Cómo se llama su esposo? La mujer parecía confundida y a continuación respondió: —Auguste…. creo. —¿Su esposo? —Oh, mi esposo. —¿Está usted casada? —Con Auguste. En aquella época, los médicos no tenían un término para describir la situación de la paciente. Sus síntomas eran muy parecidos a los observados en la senilidad que afectaba a las personas muy mayores. En ese momento, se creía que el cerebro se desgastaba con el tiempo tanto…

En la ruta amiloidogénica, donde se genera el péptido amiloide, las placas seniles del cerebro de los enfermos de alzhéimer, la secretasa β escinde la molécula de APP en la posición 1 relativa al péptido Aβ, generando un fragmento soluble (APPs-β) y un fragmento C-terminal (llamado βCTF o C99). Este último es escindido por la secretasa γ, originando así el péptido amiloide Aβ (mayoritariamente de 40 o 42 aminoácidos), con gran tendencia a formar oligómeros y agregados. En la ruta no amiloidogénica, la secretasa α escinde la APP impidiendo la formación del péptido Aβ y generando el fragmento soluble APPs-α, que se libera al medio extracelular, y un fragmento C-terminal (llamado αCTF o C83) que permanece unido a la membrana y es escindido por la secretasa γ.…

Un factor de riesgo es todo aquello que aumente la probabilidad de que una persona desarrolle una determinada enfermedad. Sin embargo, el hecho de que un individuo tenga cualquiera de los factores de riesgo no significa que vaya a desarrollar necesariamente alzhéimer en el futuro. Del mismo modo, evitar los factores de riesgo no garantiza mantenerse cognitivamente sano, pero lo hace más probable al disminuir la predisposición a padecer la enfermedad. El riesgo es un término estadístico que describe, en el caso que nos ocupa, la posibilidad de sufrir alzhéimer. Por poner un ejemplo sencillo, un habitante de Londres tiene un mayor riesgo de encontrarse un día lluvioso que otra persona que vive en Madrid. Sin embargo, independientemente del nivel de riesgo actual, se pueden reducir las posibilidades de sufrir…

Hoy miles de investigadores de todo el mundo trabajan para descubrir tantos aspectos de la enfermedad de Alzheimer y las demencias relacionadas como sea posible. Gracias a ello se han conseguido notables avances que han arrojado luz sobre cómo el alzhéimer afecta al cerebro, a los circuitos neuronales y a las conexiones sinápticas. La actividad investigadora abarca muchas áreas relacionadas con la enfermedad de Alzheimer: desde la identificación de nuevos biomarcadores al reconocimiento de la existencia de una fase asintomática que se puede prolongar décadas antes de la aparición de los primeros síntomas clínicos, pasando por la identificación de genes implicados en la enfermedad familiar o de los factores de riesgo en la esporádica. Gracias a ello, nuestro conocimiento de las bases moleculares de esta demencia es cada vez mayor.…

La necesidad de desarrollar farmacoterapias efectivas y bien toleradas para el tratamiento y la prevención del alzhéimer es cada vez más importante a medida que su incidencia y prevalencia mundial aumenta rápidamente con el envejecimiento de la población. Las estrategias terapéuticas para el alzhéimer se pueden clasificar en general en dos grandes categorías. Los tratamientos sintomáticos son medicamentos dirigidos a la mejora cognitiva o al control de los síntomas neuropsiquiátricos asociados a la enfermedad y, por lo general, funcionan normalizando los mecanismos neurotransmisores. Por su parte, los tratamientos o terapias modificadoras son agentes que previenen, retrasan o ralentizan la progresión de la enfermedad y van dirigidos a los mecanismos fisiopatológicos subyacentes. La primera categoría comprende los fármacos que afectan a la transmisión colinérgica y glutamatérgica, mientras que los tratamientos neuropsiquiátricos…

En la lucha contra el alzhéimer se plantean hoy tres posibilidades: prevenirlo, retrasarlo y (si es posible) curarlo. Respecto a la primera, ya se ha comentado que se puede retrasar notablemente la aparición de los síntomas actuando sobre los factores de riesgo modificables. De hecho, algunos estudios recientes en países desarrollados sugieren que la incidencia de la enfermedad podría estar disminuyendo en los últimos años gracias a la modificación de algunos factores de riesgo relacionados con el modo de vida, en particular controlando el riesgo cardiovascular. No obstante, existe aún un amplio debate sobre este asunto y se requieren más estudios poblacionales de larga duración para validar (o no) esta hipótesis. Curiosamente, algunos estudios epidemiológicos han sugerido conexiones (o desconexiones) entre el alzhéimer y algunas patologías crónicas, como el cáncer,…

Durante el envejecimiento se producen cambios en la expresión génica como consecuencia de los mecanismos epigenéticos (interacción entre los genes y el ambiente). Gran parte de la investigación sobre los efectos de la epigenética en el alzhéimer se ha centrado en la metilación del ADN que se encuentra enrollado alrededor de unas proteínas llamadas histonas. En el alzhéimer de tipo esporádico, los procesos epigenéticos podrían facilitar la neurodegeneración mediante cambios en la metilación del ADN o modificaciones en algunas histonas, que no se observan en sujetos sanos. Estas diferencias en los patrones epigenéticos han abierto una línea de investigación para estudiar posibles causas que facilitan la aparición del alzhéimer de tipo esporádico.…

El incremento de la esperanza de vida y el período de jubilación está aumentando y las personas mayores esperan ser capaces de llevar vidas activas, saludables y fructíferas durante el mayor tiempo posible. Sin embargo, la edad avanzada es también uno de los mayores factores de riesgo para algunas de las patologías más prevalentes tales como el cáncer, los trastornos cardiovasculares o las enfermedades neurodegenerativas, pero mientras el número de casos de las dos primeras tiende a estabilizarse, el número de pacientes con alzhéimer sigue creciendo exponencialmente debido al envejecimiento de la población. De hecho, en Estados Unidos el alzhéimer es la sexta causa principal de muerte, por encima del cáncer de mama y de próstata juntos. Es, además, la única de las diez primeras causas de muerte que aún…

La presenilina 1 (PS1) es la subunidad catalítica (es decir, causante de la actividad enzimática) de la secretasa γ, un complejo de cuatro proteínas anclado a la membrana celular. La PS1 tiene una estructura compleja que incluye nueve fragmentos que atraviesan la membrana celular, en dos de los cuales (concretamente el sexto y el séptimo) se encuentra el centro catalítico. Aproximadamente, cuatro de cada cinco de las mutaciones autosómicas dominantes que dan lugar al alzhéimer familiar de inicio temprano se encuentran en el gen de la presenilina (PSEN1). La mayoría provocan cambios de aminoácido, pero también hay inserciones o deleciones. El mecanismo patogénico primario de las mutaciones de presenilina implica cambios sutiles en el proceso de escisión de manera que desplazan la generación de Aβ hacia péptidos más largos, más…

El gen APOE se localiza en el cromosoma 19 (concretamente en la región 19q13.2) y está compuesto por cuatro exones y tres intrones. Codifica la apolipoproteína E (ApoE), una cadena polipeptídica con 299 aminoácidos que consiste en dos dominios funcionales en las regiones amino-y carboxi-terminal conectadas entre sí por una región «bisagra» sensible a proteasas. Existe un dominio de unión al receptor (residuos 136-150) en el extremo amino (-NH2) y un dominio de unión a lípidos (residuos 244-272) en el extremo carboxilo (-COOH). Hay tres isoformas de la apolipoproteína E, que difieren entre sí en los aminoácidos 112 y 158. La ApoE2 tiene residuos cisteína (Cys) en ambas posiciones, la ApoE3 presenta una cisteína en la posición 112 y una arginina (Arg) en la posición 158, mientras que la ApoE4…

En el interior de las células existen rutas biológicas que controlan la biogénesis, el plegamiento, el tráfico y la degradación de proteínas. Existen diversas enfermedades asociadas con el mal plegamiento y la degradación de proteínas, así como con la acumulación anómala de proteínas en los tejidos. Las enfermedades neurodegenerativas que se caracterizan por la acumulación de proteínas específicas dentro de las neuronas o en el parénquima cerebral reciben el nombre de proteinopatías. Los ejemplos más frecuentes son el alzhéimer, el párkinson, la enfermedad priónica (o «de las vacas locas») y la miocardiopatía amiloide. Estas proteínas suelen encontrarse en el cerebro como monómeros solubles, pero en condiciones patológicas forman pequeños oligómeros y luego agregados de tipo amiloide.…

Entre 2012 y 2014 se iniciaron tres ensayos clínicos de prevención que evalúan la eficacia de los fármacos antiamiloides modificadores de la enfermedad: la «Iniciativa de prevención del alzhéimer-Ensayo de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer autosómico dominante» (API-ADAD, por sus siglas en inglés), impulsada por el Banner Alzheimer’s Institute, la «Red de Alzhéimer Hereditario» (DIAN), dirigida por la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, y el «Tratamiento antiamiloide en enfermedad de Alzheimer asintomática» (ADCS-A4), promovido por la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego. Todos los ensayos incluyen evaluaciones cognitivas extensas, estudios de neuroimagen y determinaciones de biomarcadores para rastrear la aparición/progresión de la enfermedad. Estas iniciativas en curso son independientes, pero están interconectadas por entidades como el consorcio Colaboración…

El alzhéimer familiar, hereditario, se desarrolla como consecuencia de las mutaciones en los genes que codifican las proteínas APP, PS1 o PS2. Estas mutaciones son dominantes, por lo que su presencia en uno solo de los pares de cromosomas es suficiente para dar lugar a la aparición de la enfermedad. Sin embargo, si la mutación se encuentra solo en uno de los dos cromosomas, únicamente podrán transmitirla a los descendientes el 50 % de los gametos. La fecundación in vitro, una técnica que permite que los espermatozoides fecunden los ovocitos fuera del cuerpo de la madre, no solo se puede utilizar para tratar la esterilidad, sino también como terapia génica, para impedir la transmisión de enfermedades hereditarias. De este modo, si durante el proceso de fertilización in vitro se identifican…